Variants équivalents de gain de fonction dans KCNK3 et KCNK9 et leur contribution à des canalopathies TASK K2P distinctes.

L'étude, publiée dans une revue scientifique, rapporte une série de cas de sept familles présentant des variants pathogènes dans les gènes KCNK3 et KCNK9, associés à des troubles neurodéveloppementaux. Les auteurs ont identifié six nouveaux patients avec des variants gain-de-fonction (GoF) dans TASK-1 (KCNK3) : trois variants nouveaux (F125S, Q126E, R131H) et deux variants récurrents (N133S et L241F) chez trois patients supplémentaires. De plus, un patient présentait un variant faux-sens L122V dans TASK-3 (KCNK9), associé au syndrome d'empreinte KCNK9 (KIS). Les patients ont été recrutés via GeneMatcher, le projet 100 000 génomes de Genomics England et le partage international de données. Un formulaire clinique uniforme a été utilisé pour collecter les données cliniques, et un consentement éclairé a été obtenu. Les variants ont été identifiés par séquençage de l'exome ou du génome en trio ou en singleton. Des études fonctionnelles ont été réalisées par électrophysiologie sur ovocytes de Xénope (technique de TEVC) pour mesurer les courants potassiques, la probabilité d'ouverture du canal (Po) et la sensibilité à l'inhibition par les voies GqPCR. Des études structurales par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) ont été menées pour le variant L122V de TASK-3. Les résultats montrent que les trois variants de TASK-1 augmentent significativement les courants macroscopiques (P < 0.001) et la Po (~10 fois), et réduisent l'inhibition par l'ATP (15-20% d'inhibition vs ~50% pour le type sauvage). Le variant L122V de TASK-3 augmente également les courants (P = 2.0e-7) et la Po (0.22 ± 0.06 vs 0.058 ± 0.022 pour le type sauvage), et réduit l'inhibition GqPCR (P = 6.5e-5). Dans les canaux hétéromériques TASK-1/TASK-3, la mutation L122V dans l'une ou l'autre sous-unité augmente les courants d'environ 50% et réduit l'inhibition. La structure cryo-EM de TASK-3 L122V montre une augmentation du rayon du pore de 3 à 4 Å au niveau de la position 122, ce qui pourrait expliquer l'augmentation de la conductance. Les auteurs concluent que ces variants GoF dans les canaux TASK provoquent une hyperexcitabilité neuronale, conduisant aux phénotypes observés. Cependant, l'analyse NeuroWatch note que le suivi longitudinal des patients n'est pas rapporté dans la source analysée, et que les détails cliniques complets sont fournis dans le tableau S1, non inclus dans le texte intégral. Les sources de financement et les conflits d'intérêts ne sont pas déclarés dans le texte consulté. L'analyse est automatisée et basée sur le texte intégral de l'article, mais certaines informations (comme le suivi) ne sont pas déterminables à partir de la source. Aucune recommandation clinique n'est fournie.

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