Ciblage thérapeutique des tauopathies : de la biologie ciblable à l'intervention de précision

L’essentiel

Les tauopathies regroupent des troubles neurodégénératifs hétérogènes caractérisés par la transition de la protéine tau d'un rôle de stabilisation des microtubules vers des espèces pathogènes capables de se propager. Des preuves croissantes ont redéfini tau comme une cible pharmacologiquement exploitable à différents stades de la maladie. Les opportunités thérapeutiques émergent dans plusieurs modules interconnectés, incluant la dérégulation du gène MAPT, le déséquilibre des isoformes 3R:4R et les modifications post-traductionnelles pathogènes. D'autres modules concernent l'agrégation et l'ensemencement, la séparation de phase liquide-liquide, la propagation de type prion, les interactions avec des co-pathologies protéiques et les lésions en aval. Au niveau des acides nucléiques, des oligonucleotides antisens et des stratégies de correction d'épissage réduisent l'expression totale de tau ou rétablissent l'équilibre des isoformes pathogènes. Au niveau protéique, des immunothérapies actives et passives, la dégradation par PROTAC et des approches d'augmentation de l'autophagie visent à réduire la charge de tau ou à éliminer les espèces pathologiques. Les stratégies dirigées contre les modifications post-traductionnelles ciblent la transition de tau lié aux microtubules vers des intermédiaires solubles toxiques. Cependant, la traduction clinique reste limitée par une spécificité insuffisante et un bénéfice fonctionnel incomplet. L'agrégation et l'ensemencement sont devenus des processus pharmacologiquement exploitables, avec des cibles clés comme les motifs amyloïdogènes PHF6 et PHF6*. En parallèle, la séparation de phase et la propagation de tau représentent des cascades thérapeutiques supplémentaires. Au-delà des approches centrées sur tau, une attention croissante se porte sur les co-pathologies amyloïde-β et α-synucléine. Des stratégies adjuvantes ciblent la neuroinflammation, la dysfonction synaptique, la déstabilisation des microtubules et le stress mitochondrial. Collectivement, les données actuelles soutiennent un changement de paradigme vers des stratégies thérapeutiques spécifiques au stade, à l'espèce et combinées.

• Les tauopathies sont des troubles neurodégénératifs hétérogènes où tau devient une cible pharmacologique à différents stades de la maladie.
• Les stratégies thérapeutiques ciblent plusieurs modules : génétique (MAPT), épissage, modifications post-traductionnelles, agrégation, propagation et co-pathologies.
• Les approches au niveau des acides nucléiques (oligonucléotides antisens, correction d'épissage) et au niveau protéique (immunothérapies, PROTAC, autophagie) sont en développement.